В будущем на Земле истощились запасы полезных ископаемых, и человечество перенесло их добычу на другие планеты. Этим занимается корпорация Concordance Extraction Corporation (C.E.C.), которой для этой цели были созданы специальные космические корабли, «планетарные потрошители», способные перерабатывать планеты в ресурсы. Помимо этого, большой размах получила новая религия, юнитология, члены которой верят в перерождение после смерти.
Действие игры происходит в 2507 году, когда от одного из таких кораблей, USG «Ишимура»(«Исимура»), добывающего полезные ископаемые на планете Эгида-7, поступает сигнал бедствия. C.E.C. высылает туда шаттл USG «Келлион» для выяснения обстоятельств. При попытке стыковки шаттл терпит крушение, и вся его команда оказывается на «Ишимуре», которая, как оказалось, имеет серьёзные повреждения. Неожиданно на них нападают агрессивные создания, напоминающие ожившие человеческие трупы, которые убивают двух членов команды, спастись сумели только три человека: старший офицер Зак Хэммонд, техник Айзек Кларк и специалист по компьютерным системам Кендра Дэниэлс. Они пытаются починить шаттл, но он взрывается, и принимается решение восстановить работоспособность «Ишимуры».
Во время работ по восстановлению выясняется, что напавшие на команду создания, некроморфы, были созданы из людей с помощью некоего Обелиска. Кроме того, с Кларком время от времени связывается его девушка, Николь Бреннан, которая работала на «Ишимуре», а Дэниэлс видит своего умершего брата. Команде удаётся послать сигнал бедствия, который принимает военный корабль «Вэйлор», но, по случайности, он принимает на борт челнок с некроморфом, который заражает весь его экипаж, и, потеряв управление, «Вэйлор» врезается в «Ишимуру». Выжившие решают активировать один из его челноков, во время этой операции гибнет Хэммонд, а с Кларком связывается один из выживших членов экипажа «Ишимуры», доктор Терренс Кейн, который объясняет, что для прекращения распространения заражения необходимо вернуть Обелиск, находящийся на «Ишимуре», на Эгиду-7. Кларк и Дэниэлс соглашаются на этот план.
Однако, после того, как Кларк помещает Обелиск на челнок, Дэниэлс убивает Кейна и покидает «Ишимуру» на челноке, объясняя, что настоящим её заданием был захват Обелиска и возвращение его правительству. Сразу же после этого с Кларком связывается Николь и дает ему указания по возвращению челнока назад. Кларк возвращает челнок обратно, но Дэниэлс покидает его на небольшом шлюпе. Кларк вместе с Николь возвращают Обелиск на Эгиду-7, но здесь его настигает Дэниэлс. Она объясняет, что Николь была плодом воображения Кларка и показывает запись, в которой Николь совершает самоубийство. Дэниэлс снова пытается забрать Обелиск, но около челнока на нее и Кларка нападает огромное существо, Разум Роя, которое убивает ее и пытается убить Кларка. Сумев расстрелять его важные органы, Кларк нейтрализует существо и улетает с планеты.
Улетев, Кларк вновь смотрит последнее послание Николь. Неожиданно он чувствует чьё-то присутствие. Он поворачивается, и на него с криком набрасывается изуродованная Николь. На этом игра завершается.

Игрок управляет главным персонажем игры, Айзеком Кларком, от третьего лица. В игре нельзя делать обычные прыжки и как-либо слезать с обрывов или уступов; частично это возможно в местах с невесомостью.
В игре присутствует популярная "Система повреждений". Например, если выстрелить кому-то в руку (неважно, мёртвому или нет), то рука может отвалиться.
На задней стороне скафандра Айзека находятся индикаторы «здоровья» и стазис-заряда, а при вхождении в безвоздушное пространство появляется индикатор запаса кислородного баллона. Эти индикаторы являются частью ИКСа (RIG), внутреннего ИИ скафандра.
В рукопашном бою игрок может использовать удары рукой и ногой: ногой персонаж сильно бьёт по полу, рукой производит хук. Также с помощью ударов можно ломать ящики, в которых могут находиться различные полезные предметы. В игре присутствует различное оружие, большая часть которого является инструментами для горнорабочих. Прицел и индикатор текущего количества патронов в оружии в обычном состоянии отсутствуют, но они активируются после перехода в режим прицеливания, в котором камера «прыгает» за плечо персонажа. Кроме того, игрок может использовать в бою и в других случаях стазис и кинезис-модули. Первый позволяет на некоторое время замедлить движущиеся объекты, например, некроморфов, или быстро вращающийся вентилятор. На работу стазис-модуля расходуется заряд, который можно восполнять. Кинезис-модуль позволяет притягивать, удерживать и бросать от себя различные предметы и не требует какой-либо подзарядки.
В игре есть зоны с отсутствующей гравитацией и зоны в разгерметизированных отсеках корабля. В зонах без гравитации у Айзека включаются магниты на сапогах, что позволяет ему перемещаться обычным способом. Однако, он может на время отключить их и совершить прыжок в каком-либо направлении, переместившись, например, на потолок или боковую стену. Для прохождения разгерметизированных зон необходим запас кислорода; Айзек может запасаться несколькими баллонами с ним. В некоторых таких зонах присутствуют стационарные неограниченные источники кислорода. Запаса хватает только на определённое время, и если кислород закончится, то Айзек умрёт. В вакууме звуковые волны не распространяются и окружающие звуки в таких местах отсутствуют, за исключением глухих ударов по скафандру.
Также в игре практически нет заставок — все кат-сцены интерактивны. Присутствуют «верстаки» и «магазины», в которых можно улучшать, закупать и продавать снаряжение. Также снаряжение есть в некоторых ящиках, шкафчиках и трупах поверженных противников.
Музыкальное сопровождение игры может меняться в зависимости от обстоятельств, например, при виде противника или в опасных местах. Сам Айзек не разговаривает и обычно молчит, лишь изредка ругаясь и вскрикивая.

В игре присутствуют две мини-игры, которые не влияют на сюжет, но позволяют получить дополнительные предметы и патроны. В обеих мини-играх необходимо зарабатывать очки, и в них есть несколько уровней сложности.
Первая мини-игра является тиром, в котором нужно стрелять по мишеням в виде людей. Мишени делятся на красные и синие: попадание в красные увеличивает количество очков, попадание в синие уменьшает. Патроны при стрельбе не тратятся. Вторая мини-игра называется зи-болл и находится в помещении в невесомости. Помещение имеет вид цилиндра, на боковой поверхности которого симметрично и параллельно оси цилиндра расположены четыре ряда небольших площадок по три в каждом. На одном из оснований цилиндра расположены четыре отверстия; из одного из них выбрасывается мяч. После его выброса часть площадок начинает подсвечивается, и игроку необходимо прыгать на них, за что даются очки, а площадки перестают подсвечиваться. После погашения всех подсвеченных площадок необходимо с помощью кинезис-модуля кинуть мяч обратно в одно из отверстий, после чего он снова будет выброшен, и некоторые площадки снова будут подсвечиваться. На всю игру отводится определенное время, кроме того, во время игры отверстия могут на некоторое время закрываться крышкой.